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急性缺血性腦卒中（AIS）是導(dǎo)致人類死亡和傷殘的重要因素，解析其內(nèi)源性的修復(fù)機(jī)制是近年AIS治療的熱點(diǎn)課題之一。先期研究表明，二甲基精氨酸二甲胺水解酶1（DDAH1）在多種疾病中，如心血管事件、非脂肪性肝病變中可作為應(yīng)激性因子產(chǎn)生保護(hù)作用。但其對(duì)AIS作用的報(bào)道較少。僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕向?yàn)證了DDAH1通過調(diào)節(jié)不對(duì)稱性二甲基精氨酸（ADMA）含量減輕大鼠卒中后急性損傷；以及在細(xì)胞層面上檢驗(yàn)出不依賴ADMA的方式調(diào)控神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）誘導(dǎo)的大鼠腎上腺嗜鉻瘤PC12細(xì)胞的分化作用。而對(duì)卒中后患者血液內(nèi)DDAH1的臨床檢驗(yàn)結(jié)果以及DDAH1對(duì)卒中的腦損傷修復(fù)作用均未見報(bào)道。
首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院肇玉明副教授、宣武醫(yī)院腦血管病研究所羅玉敏教授和中國科學(xué)院大學(xué)生命科學(xué)院陸忠兵教授合作在“Acta Pharmaceutica Sinica B”發(fā)表題為“DDAH1 promotes neurogenesis and neural repair in cerebral ischemia”的文章。 作者對(duì)腦卒中患者血液內(nèi)DDAH1變化與患者腦損傷程度相關(guān)性及其可能參與的卒中腦損傷的內(nèi)在保護(hù)作用進(jìn)行了分子機(jī)制探討。臨床研究發(fā)現(xiàn)，作為應(yīng)激性保護(hù)因子，DDAH1在缺血性腦卒中患者血清中表達(dá)量與損傷程度呈現(xiàn)正相關(guān)；動(dòng)物研究進(jìn)一步表明: 缺血性腦卒中發(fā)生后DDAH1可能通過低氧誘導(dǎo)因子-1α/乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶（HIF-1α/ChAT）信號(hào)通路對(duì)受損的膽堿能神經(jīng)進(jìn)行再生性修復(fù)。顯然，這一新發(fā)現(xiàn)有望為缺血性卒中治療提供新分子靶點(diǎn)及新思路。 本文使用TissueGnostics公司TissueFAXS Plus全景組織掃描定量分析系統(tǒng)對(duì)小鼠腦組織進(jìn)行多色免疫熒光圖像采集。借助Tissue Cytometry技術(shù)，對(duì)小鼠腦組織不同分區(qū)的目標(biāo)陽性細(xì)胞的表達(dá)進(jìn)行了精準(zhǔn)定量分析。 本文中，作者建立了一種關(guān)于DDAH1的潛在治療及評(píng)估手段，發(fā)現(xiàn)DDAH1調(diào)節(jié)腦卒中損傷后，海馬中負(fù)責(zé)ACh合成的基因(Chat、Slc5a7、Slc18a3)和ACh濃度。本文作者在關(guān)鍵環(huán)節(jié)，數(shù)據(jù)校驗(yàn)均采用多色免疫熒光（mIHC）技術(shù)，這種方案通過三級(jí)信號(hào)放大的原理，不但可以提升數(shù)據(jù)檢測(cè)的靈敏度，還在滿足數(shù)據(jù)校驗(yàn)通量的前提下，極大提高了數(shù)據(jù)的可靠度與可信度。作者表示，文章最核心的意義在于，發(fā)現(xiàn)ACh介導(dǎo)下，DDAH1在成人神經(jīng)再生的生態(tài)位中起重要作用，實(shí)現(xiàn)了原位空間特征信息的錨定。這種作用可能直接誘導(dǎo)NSCs增殖，間接促進(jìn)NSCs分化為膽堿能神經(jīng)元，進(jìn)一步刺激周圍NSCs的增殖。增強(qiáng)的神經(jīng)源性活性有助于突觸形成和功能恢復(fù)，以對(duì)抗中風(fēng)損害，成為未來緩解及治療中風(fēng)的潛在分子靶點(diǎn)。 Figure 3. DDAH1促進(jìn)缺血損傷下神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）的增殖。 (B)同側(cè)SVZ和SGZ中DDAH1和Nestin免疫熒光染色的代表性圖像。 (C)同側(cè)SVZ和SGZ中BrdU和DCX免疫熒光染色的代表性圖像。 (D, E)同側(cè)SVZ和SGZ的BrdU和DCX細(xì)胞統(tǒng)計(jì)分析(每組n=4)。 Figure 4. DDAH1促進(jìn)缺血損傷下神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）的神經(jīng)分化。 (B)同側(cè)SVZ、紋狀體和DG中BrdU和NeuN免疫熒光染色的代表性圖像。 (C, D)同側(cè)紋狀體(C)和DG (D) BrdU和NeuN細(xì)胞的統(tǒng)計(jì)分析。 (E)同側(cè)SVZ、紋狀體和DG中BrdU和GFAP免疫熒光染色的代表性圖像。 (F, G)同側(cè)紋狀體和DG BrdU和GFAP細(xì)胞的統(tǒng)計(jì)分析。 (H, I)紋狀體和DG中BrdU、NeuN和GFAP的表達(dá)情況。 Figure 6. DDAH1增強(qiáng)腦卒中后神經(jīng)發(fā)生有助于I1h/ R28d后認(rèn)知功能恢復(fù)，但對(duì)運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)沒有作用。 (J)同側(cè)SVZ、紋狀體和DG BrdU和Neu免疫熒光染色的代表性圖像。 Figure 7.神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）中DDAH1的條件敲除可消除腦卒中后神經(jīng)發(fā)生活動(dòng)并加重認(rèn)知功能障礙。 (F)同側(cè)SVZ、紋狀體和DG中BrdU和NeuN/GFAP免疫熒光染色的代表性圖像 Figrure 9. DDAH1在損傷后23小時(shí)調(diào)節(jié)SVZ和SGZ 神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）中ChAT的表達(dá)。 (A) SVZ和SGZ中ChAT和SOX2免疫熒光染色的代表性圖像。(B) (B, C) SVZ和SGZ中ChAT、SOX2細(xì)胞的統(tǒng)計(jì)分析(每組n=3)。 參考文章：【APSB論文】腦卒中后內(nèi)源性再生修復(fù)的新分子靶點(diǎn)–DDAH1 (qq.com)
